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腫瘤治療的革命性技術CAR-T療法正迎來春天,我國能否占得一席之地?

發布日期:2017/3/29 來源:原創
      日前,美國食品藥品監督管理局(FDA)腫瘤藥專家委員會以10:0的投票結果,一致推薦諾華公司CAR-T療法(CTL-019)上市,用於治療複發性或難治性兒童或青少年B-細胞急性淋巴細胞白血病。FDA將在10月3日前依據專家意見做出最終審批決定,CTL-019有望成為全球首個獲批上市的CRA-T療法。

無獨有偶。美國另一家醫藥公司凱特今年3月也向美國FDA遞交了CAR-T技術上市申請,有望在今年11月前獲得審批結果,他們還計劃今年三季度向歐洲藥品管理局遞交上市申請。

CAR-T療法正迎來春天。許多和細胞治療相關的業內人士都在興奮地談論這一消息,並認為這一事件具有裏程碑意義。這對於全球CRA-T療法的研發將帶來什麽影響?我國在未來競爭中如何才能占得一席之地?

腫瘤治療領域的革命性技術

2011年,美國賓夕法尼亞大學的研究人員首次成功利用CAR-T療法治愈兩名複發難治B淋巴細胞白血病患者。科學家們把這些神奇治愈腫瘤的細胞稱為嵌合抗原受體T細胞,簡稱CAR-T,是一種強化了的T細胞。T細胞是免疫係統裏最凶猛的“獵人”,可以直接搜索和殺傷腫瘤細胞。CAR-T療法的基本原理是利用每位病人自身的免疫細胞來清除癌細胞,在治療過程中,會從患者的血液中提取T細胞,並重新編程。

CAR-T技術因為對過去無藥可救的晚期白血病治療具有顯著療效,被國際社會公認是腫瘤治療領域的革命性技術。2012年,美國食品藥品管理局認定CAR-T技術為“突破性療法”;2013年,《科學》雜誌將免疫療法列為世界自然科學領域十大突破的榜首。

在諾華CTL-019的臨床試驗中,針對急性淋巴細胞白血病的客觀緩解率達83%,治療後6個月,最初獲得緩解的患者中沒有複發的機率為75%,這意味著在6個月時的完全緩解率接近60%。

不過,CAR-T療法並非沒有風險和不良反應。去年,另一家知名醫藥公司朱諾在開展CAR-T療法JCAR015臨床試驗時,先後有5名患者死於腦水腫,這項臨床研究被迫停止。CAR-T細胞療法的不良反應通常為細胞因子釋放綜合征,也就是常說的細胞因子風暴,另一個就是神經毒性。細胞因子風暴是指由於免疫係統被激活到極限程度或失去控製,引起多種細胞因子迅速大量產生,產生一係列副作用,包括連續幾天的高燒、低血壓等。因此,監管部門在考慮CAR-T療法的安全性時,一方麵會把風險和患者的獲益進行比較,另一方麵也會看不良反應是否可控。

研發水平並不比國外差很多

截至昨天(7月25日),在臨床試驗(Clinical Trials)網站,以“CAR-T”為關鍵詞進行搜索可以看到,美國登記開展CAR-T臨床研究項目136項,歐洲60項,中國121項。業內人士認為,中國的CAR-T技術研發的整體水平並不比國外差很多,隻是未來產業化還有很長的路要走。

曾任科技部十二五“幹細胞研究重大研究計劃”專家組成員、上海斯丹賽生物技術公司創始人肖磊博士告訴解放日報·上觀新聞記者,目前斯丹賽已經與全國10家三甲醫院合作對41例複發難治B淋巴細胞白血病人開展臨床研究,一個月時完全緩解率達到83%。為獲得客觀準確的數據,上海斯丹賽在國內還首先聘請新藥研發服務機構對臨床研究進行監查,包括數據管理和統計分析等。斯丹賽的CART 細胞治療淋巴瘤的臨床研究也進展順利,已獲得數據的3個病人,2個達到完全緩解,一個部分緩解並在持續緩解中。

日前,科濟生物醫藥(上海)有限公司正式啟用了嚴格按照國家藥監局注射液GMP標準建立的3100平方米細胞製備中心。如今,針對血液腫瘤的CAR-T技術相對成熟,而運用這一技術在實體瘤的研究上能達到“臨床緩解”的病例還非常少,尚在起步階段。由上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院、上海市腫瘤研究所研究員李宗海創立的科濟生物醫藥公司,在2015年就開展了全球首個針對肝癌和腦膠質瘤的CAR—T臨床研究。“相比其他研究領域,CAR-T技術的壁壘更小,因此我國在這方麵的研究並沒有落後多少,更值得鼓勵和支持。”李宗海說。

如果解決了熱點問題,甚至可以實現“領跑”

很多人都在問,中國的CAR-T技術產品什麽時候能上市呢?“通過與國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心組織的交流,能夠感受到國家對於CAR-T技術是非常鼓勵的。”李宗海告訴記者,科濟生物醫藥公司正在籌備年內向國家食品藥品監督管理總局申報1項新藥臨床研究,在2018年底之前申報5項新藥臨床研究,力爭在2020年到2021年間,公司的第一個CAR-T產品可以上市。

今年3月,複星醫藥和美國凱特集團成立了複星凱特合資企業,專注於腫瘤免疫細胞治療創新技術的開發。總裁王立群說,這幾年我國已經出台了一些和細胞治療相關的法規,但由於缺乏申報細則和指南,或者企業對產業化思路不明確,目前尚無一家國內企業向國家藥審中心申報藥品臨床試驗(IND),接下來複星凱特將啟動這一申報程序。“CAR-T技術細胞產品有其特殊性,在申報IND時可以參照但不應完全照搬其他藥品的臨床前要求。對已經取得足夠臨床安全有效數據的產品,應該考慮寬進嚴出,明確企業為責任主體。”王立群建議。

肖磊介紹,斯丹賽已經在美國遞交了40多個專利申請。在他看來,在細胞治療這一領域,如果不盡早對專利進行布局的話,未來的路會走得比較艱難。

我國的CAR-T技術產品上市已落後一步,在未來的競爭中如何才能占得一席之地?肖磊認為,光是“跟跑”肯定不行,如果我們可以解決當前CAR-T研究領域中的熱點問題,不僅可以占據重要位置,甚至可以實現“領跑”。目前公認待解決的熱點問題主要有三個:第一,實體瘤研究的率先突破,實現穩定完全緩解;第二,實現產品化。現在的CAR-T技術是一種個性化治療,成本高周期長,若能實現成百上千甚至上萬人份CAR-T 細胞的批量化生產,將大大造福病患;第三,這一技術存在一定風險和不良反應,特別是高比例的細胞因子風暴,誰能率先解決這一問題,也將是一個重大突破。